2020年，一場(chǎng)始料未及的新冠疫情在全球瘋狂肆虐。據美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)疫情實(shí)時(shí)監測系統，截至美東時(shí)間7月23日13時(shí)，全球累計新冠病毒感染病例15337672例，累計死亡病例626471例。

引起此次新冠肺炎疫情的元兇——新型冠狀病毒 (SARS-CoV-2)，從其命名就可以看出，它與2003年引起嚴重急性呼吸系統綜合癥的冠狀病毒 (SARS-CoV) 同屬冠狀病毒大家族。根據研究，兩種病毒具有許多相似特性，比如感染途徑，它們喜歡從細胞的同一個(gè)地方破門(mén)而入，其中一把“被撬開(kāi)的門(mén)鎖”就是細胞受體——血管緊張素轉化酶2 (ACE2)。

Bioss相關(guān)ACE2產(chǎn)品

ACE2是什么？

血管緊張素轉換酶 (ACE)2 也稱(chēng)為ACEH，是2000年發(fā)現的第一個(gè)人類(lèi)血管緊張素轉換酶 (ACE) 同源物。ACE2是一種鋅金屬蛋白酶，屬于1型跨膜蛋白，結構包括一個(gè)信號肽、一個(gè)跨膜結構域和一個(gè)含有HEXXH鋅結合結構域的金屬蛋白酶活性位點(diǎn)，可降解Ang I生成九肽Ang 1-9，降解Ang II生成七肽Ang 1-7[1, 2]。ACE2與Ang II型1型和2型受體有很強的親和力，可以調節血壓、體液平衡、炎癥、細胞增殖、肥大和纖維化。

ACE2的編碼基因位于X染色體，ACE2最初被認為只在心臟、腎臟和睪丸中表達，后來(lái)發(fā)現在肺、大腦和消化道中也廣泛表達。在肺組織中主要分布于Ⅱ型肺泡細胞 (AT2 cells)，少量分布于I型肺泡細胞 (AT1 cells)、氣道上皮細胞、成纖維細胞、內皮細胞和巨噬細胞。同時(shí)該基因的器官和細胞的特異性表達提示其可能在調節心血管和腎臟功能以及生育方面發(fā)揮作用。

ACE2在新冠肺炎里的角色

SARS-CoV-2棘突的Spike蛋白 (S蛋白) 與細胞表面的ACE2受體結合，從而入侵細胞。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，是S蛋白“劫持”了原本用于控制血壓的ACE2，通過(guò)與它的結合入侵人體。研究表明，SARS-CoV-2的S蛋白結合人ACE2受體時(shí)，親和力要遠高于SARS-CoV的S蛋白^[3]，也就是說(shuō)，相比SARS-CoV，新冠病毒在“綁架ACE2”這件事兒上更得心應手。這或許也是“新冠病毒傳染性比SARS強”的一個(gè)科學(xué)佐證。

2020年3月27日，西湖大學(xué)周強團隊在《Science》上發(fā)表了冷凍電鏡解析的新冠病毒受體ACE2全長(cháng)結構，并榮登雜志封面。當SARS-CoV-2的S蛋白與ACE2的PD結構域  (peptidase domain，肽酶結構域) 結合后，ACE2就被SARS-CoV-2成功“綁架”，只能乖乖打開(kāi)門(mén)，讓病毒進(jìn)入細胞^[4]。ACE2全長(cháng)結構的解析，為后續疫苗和抗病毒藥物的研發(fā)，提供了重要的結構生物學(xué)支持。就像看清楚了鎖孔，配鑰匙就會(huì )簡(jiǎn)單許多。

ACE2與其他疾病

ACE2與腎臟疾病

腎臟損傷很大程度上是通過(guò)Ang II介導的，有研究表明ACE2基因敲除會(huì )導致糖尿病小鼠的血壓升高、腎小球損傷和腎纖維化，外源人重組ACE2可以通過(guò)減少白蛋白排泄的增加，減緩糖尿病腎病 (DKD) 的進(jìn)展。

ACE2與心血管疾病

ACE2在心肌細胞、心肌成纖維細胞和冠狀動(dòng)脈內皮細胞中廣泛表達。RAS系統調節體液、血壓平衡并維持血管張力，而ACE2是RAS系統中重要的調節蛋白，RAS過(guò)度激活（血管收縮增加）或者耗盡（血管舒張減少）會(huì )導致血管功能障礙，而血管功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病 (CVD) 的主要原因。

ACE2與糖尿病

RAS系統和利尿肽 (natriuretic peptide, NPS) 系統是糖尿病性心肌病 (DCM) 發(fā)生和發(fā)展的罪魁禍首，中性溶酶抑制劑可以通過(guò)增加NPS的水平來(lái)提高RAS阻滯劑（這里包括血管緊張素阻滯劑ARB和ACE抑制劑）來(lái)發(fā)揮保護心血管的作用。而ACE/Ang II/AT1受體途徑的激活與炎癥、氧化應激、纖維化和胰島素抵抗等過(guò)程相關(guān)。

ACE2與中樞神經(jīng)系統

ACE2主要在胃腸道、心臟、腎臟、肺和睪丸中表達，在大腦中也發(fā)現了較低水平的ACE2表達。研究發(fā)現，在轉基因小鼠模型中，對全腦或者下丘腦中ACE2過(guò)表達或者敲除/敲低的研究，有助于揭示ACE2在中樞神經(jīng)系統中的主要功能，可以觀(guān)察到ACE2在血液、心臟、壓力反應、焦慮、認知、腦損傷和神經(jīng)發(fā)生中有著(zhù)明顯的調控作用，因此ACE2的激活成了多種神經(jīng)系統疾病的治療靶標。中年高血壓和腦血管功能障礙與以后罹患老年癡呆癥（包括阿爾茨海默癥，AD）的風(fēng)險增加有關(guān)。ACE2的增強可預防和逆轉AD臨床前模型中與淀粉樣蛋白有關(guān)的海馬病理學(xué)改變和認知障礙。

從組織表達情況以及以上各項研究的結果來(lái)看，ACE2在機體的分布是非常廣泛的，作為RAS系統的重要調控分子，ACE2參與口腔鱗癌的發(fā)展，在口腔粘膜上皮中表達；參與了慢性膽道纖維化的進(jìn)程，以及甲狀腺癌的過(guò)程；在胃腸道中的表達，影響了病毒在胃腸道的擴散；由于A(yíng)CE2定位于X染色體上，在睪丸中高表達，如果缺失ACE2對男性生殖系統功能影響非常大，因此對于SARS-CoV-2感染的男性康復者，需要進(jìn)行生殖功能的檢測。這一系列研究說(shuō)明，ACE2的功能非常強大，在生物醫學(xué)領(lǐng)域也有著(zhù)深度挖掘的價(jià)值。

[1].UltraRapid Communication A Novel Angiotensin-Converting Enzyme – Related Carboxypeptidase (ACE2) Converts Angiotensin I to Angiotensin 1-9.

[2].Patel, V.B., et al., Role of the ACE2/Angiotensin 1-7 Axis of the Renin-Angiotensin System in Heart Failure. Circ Res, 2016. 118(8): p. 1313-26.

[3]. Daniel W, Wang Nian-shuang, Kizzmekia SC, et al. Cryo-EM structure of the 2019- nCoV spike in the prefusion conformation[J/OL]. Bio-Rxiv,(2020-02-15) [2020-03-16 ].

[4]. Renhong Yan, Yuanyuan Zhang, Yingying Guo, Lu Xia, Qiang Zhou, Structure of dimeric full-length human ACE2 in complex with B0AT1, bioRxiv 2020.02.17.951848